黑夜中些许亮光的闪动,总能给人以温暖、力量和方向。多年以后,李永和杨继东依然相信,在攻克技术难关的路上不轻言放弃,密码终究会被破解,成果终究能穿过黑暗,迎来光明。

  李永和杨继东所在的福建南方制药股份有限公司(以下简称“南方制药”),正在开展一项世界前沿抗癌药物——甲磺酸伊马替尼的合成生产。这种俗称“格列卫”的口服抗癌药物,因国外专利技术壁垒,在过去10多年间,国内一直未能实现规模化生产。南方制药的仿制药——中国“格列卫”上市之路,迄今已走了7年。

  不过,指向终点的药物生产批件,有望在这2年内取得。经过漫长的摸索,中国“格列卫”将批量产出,给万千癌症患者带来福音。

图为技术人员正在实验室工作。肖和勇 摄图为技术人员正在实验室工作。肖和勇 摄

  被扼住的“咽喉”

  在被制成口服药剂之前,“格列卫”——甲磺酸伊马替尼的原料药是一种白色晶体,看起来很像硼砂。这种性状寻常而温和的药物颇具传奇色彩,甫一问世便在国际医学界引起轰动。

  作为一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),“格列卫”在细胞当中其实是个“超级杀手”。它能选择性地靶向已发生病变的阳性细胞和正在发生病变的新鲜细胞,有针对性地抑制其增殖,逐步诱导其凋亡;与此同时,这个“超级杀手”还颇有“合纵连横”谋略,它能迫使血小板源性生长因子(PDGF)受体蛋白激酶、干细胞因子(SCF)和c-Kit受体的酪氨酸激酶“站队”,少添乱少搅局,从而抑制细胞因子之间的信号转导行为,避免更多病变细胞扩散。

  “格列卫”扼守住了部分癌症的“咽喉”。临床治疗表明,其对于慢性髓性白血病、恶性胃肠道间质肿瘤等癌症疗效显著。作为全球第一个获得批准的靶向口服抗癌药物,“格列卫”的临床应用还开启一种全新的机制,它将“药物作用靶的”推至细胞、分子层面。

  公开报道表明,这种药物在1993年问世并获得国际专利,专利保护期为20年。2001年,瑞士诺华制药公司将其制成药剂,在美国获准上市。上市当年,瑞士“格列卫”营收就达1.65亿美元,到2007年全球销售额更是飙升至47亿美元,每年以20%以上的速度增长。

  国际专利技术保护形成的断崖式壁垒,一度让中国药企望而却步。2002年起,在漫长的10多年间,国内“格列卫”用药全靠进口。仅2012年一年,国内进口的“格列卫”药物就达5亿元多元。昂贵的进口药,对许多癌症患者来说是不能承受的负担。李永坦言,那些年不论听谁说起“格列卫”,都觉得如鲠在喉。我们需要药物来扼住癌症的“咽喉”,但我们不能被断崖式壁垒“扼住咽喉”!“我们一定要想办法突破。”

  时间到了2008年,距瑞士“格列卫”专利过期尚余5年。另一个不容忽视的时间节点更显紧迫:根据国家药品注册管理办法,专利药到期前2年内可提出注册申请。因此,谁先突破抢注成功,效益不言自明。

  时间,已然不多了。而就在这一年,上海百灵医药科技有限公司(简称“上海百灵”)的一个技术团队,开始专攻“格列卫”合成路线。“当时听到这个消息,我们都非常兴奋和关注。”如今已是南方制药总经理的李永回忆说,当时,南方制药和上海百灵还是“术业有专攻”的商业合作伙伴,南方制药很快拿出500万元,支持上海百灵开展这项研发工作。

这是在药物制剂大楼内拍摄到的图片,技术人员正在工作。肖和勇 摄这是在药物制剂大楼内拍摄到的图片,技术人员正在工作。肖和勇 摄

  “搭积木”的精密实验

  时间来到2010年,上海百灵已成为南方制药的全资子公司。这场并购使两家企业“强强联合”,中国“格列卫”的研发日程,也因此驶入了“快车道”。

  但对于科研人员来说,“格列卫”的合成路线从零起步千难万难。国际专利技术壁垒像是一道魔咒。怎么下手打开局面?这已是一个非比寻常的大课题。经历许多次的失败,科研人员终于找到一种叫做伊马酸的医药中间体——通过它,制备出另外一种医药中间体哌嗪酸甲酯。

  这,只是后续多个关键性合成反应的第一步。

  随着时间的流逝,越来越多的国内外研究人员势必迈开步子,追逐的目标越发明晰。后来加盟南方制药担任研发总监的杨继东说,彼时,研发人员身上,一种油然而生的责任心常压在心头,更爬上喉结,急切地想找到出口。

  在一系列繁复的实验之后,甲磺酸伊马替尼合成项目取得突破性进展。科研人员通过起始物料伊马酸与一种试剂反应后,得到了医药中间体哌嗪酸甲酯,随后又用哌嗪酸甲酯与伊马胺进行化学反应,得出第2种新的医药中间体伊马替尼游离碱粗品——看起来,离成品似乎又前进了一大步。

  “其实不然,每一步都走得异常困难。”科研人员介绍,面对这一新的医药中间体,怎么进一步提取、推进,研究方案改了又改,实验做了又做,这才得到第3种医药中间体甲磺酸伊马替尼粗品——甲磺酸伊马替尼的雏形。

  杨继东说,在整个合成线路探索中,每一个医药中间体的诞生,就像搭积木一样,每一块积木都似一个“集团”,要不停地建构,不停地组合,不停地拆卸,不停地复盘,最终才稳固下来;此间的种种猜想、设计和实验,结果可能无功而返,可能不尽人意甚至叫人沮丧。“但不管怎么样,每进展一步,都能看到一些希望之光——这就像黑暗中的亮光,给人力量和方向。”

  在经过数百次精细实验之后,科研人员终于解开最后一道“密码”——他们将甲磺酸伊马替尼粗品多次游离、结晶、成盐之后,掌握了这项精制工艺,获得甲磺酸伊马替尼的原料药。

  这时,已是2012年的春天。“幸福终于来敲门”:“格列卫”合成路线打通了。

这是在药物制剂大楼内拍摄到的图片,技术人员穿着制服工作。肖和勇 摄这是在药物制剂大楼内拍摄到的图片,技术人员穿着制服工作。肖和勇 摄

  “6·18”成果转化:为生命“注资”

  2012年对于南方制药和上海百灵来说,又是发展史上一个重要的节点。瑞士“格列卫”专利保护就要过期。南方制药和上海百灵联手攻克的这项专利技术,成果转化工作被迅速提上日程,马不停蹄地推进。

  在这一年的中国·海峡项目成果交易会(以下简称“6·18”)上,南方制药和上海百灵宣布对外宣布,“一种甲磺酸伊马替尼合成方法”已获得国际PCT专利,南方制药获得独家开发权和国际专利授权。同样在这一年年底,南方制药建成口服制剂大楼建成,开始试制成品药“格列卫”。

  2014年,“甲磺酸伊马替尼合成生产项目”被列入“6·18”项目成果转化资金项目中,获得福建省发改委专项资金扶持。截至目前,这一项目已完成投资1335万元,建成一条年产甲磺酸伊马替尼5000公斤的生产线。

  李永介绍说,2016年年初,南方制药生产的甲磺酸伊马替尼已获得临床批件,目前正在进行人体等效性临床(BE)实验。预计在这2年内,所有审批、临床实验程序都将走完,从而获得生产批件,2019年左右,中国“格列卫”将批量上市。

  对于许多中国癌症患者来说,中国“格列卫”上市,不吝是重大利好。李永说,当前进口的瑞士“格列卫”每瓶售价在2.5万元左右,而南方制药上市的“格列卫”售价将只是其十分之一左右。

  对中国医药界来说,10多年间一直是舶来品的“格列卫”及其产业链,到时候将被国产的“格列卫”取代。同时,中国“格列卫”也将走出国门,给全世界癌症患者带去福音。而仅就这项药物来说,其每年将给南方制药带来3000万元以上的营收,实现税利200万元以上。

  这项专利成果的转化,也让南方制药跻身国内靶向抗癌药物企业之列。李永介绍,除了甲磺酸伊马替尼,公司尚有多种靶向抗癌药剂获得临床批件,目前也在进行人体等效临床实验。南方制药在“6·18”的收获远不止于此,2015年第十三届“6·18”,南方制药与福建省林科院、中福海峡(平潭)发展股份有限公司达成合作,开始联合对南方红豆杉进行品种选育,并成功选育出含量达万分之八十的红豆杉,在保证品种不退化的前提下,含量增加了30%。2016年第十四届“6·18”,南方制药又与匈牙利洛特斯龙科技有限公司成功对接,在技术领域达成全面战略合作关系,提升对紫杉醇的提取技术水平,进一步提升产品加工质量,降低生产成本。

  创建于2001年的南方制药,是目前中国最大的紫杉烷类原料药生产基地及全球紫杉烷类产品最重要的供应商之一,产品占全国市场的60%、全球总量的20%以上。这家药企的产品线,包括红豆杉的提取物——紫杉醇(天然)原料药、其他紫杉烷类提取物粗品、医药中间体,30多个品种的产品已形成较为完整的产品树。这些产品应用于抗肿瘤医药市场,对多个领域的癌症具有较好的疗效。2014年10月,“南方制药”成为三明市首家新三板挂牌企业。

  暮春时节,南方制药厂区一片宁静,技术人员在车间里埋着头忙碌着。厂房外,种了10多年的红豆杉,已长得根深叶茂、郁郁葱葱。(肖和勇 文/图)

这是无人机拍摄到的福建南方制药股份有限公司药物制剂大楼外景。肖和勇 摄这是无人机拍摄到的福建南方制药股份有限公司药物制剂大楼外景。肖和勇 摄

  作者手记:

  9年,是一段不长不短弥足珍贵的时光。对一个人来说,不论处在何种阶段,都是不可辜负的青春年华。对一个企业来说,不论处在何种阶段,也是虚掷不得的黄金时段。从2010年“强强联合”到2019年产品即将上市——南方制药和上海百灵以及幕后的技术人员的9年奋斗,“6·18”为成果转化“架桥铺路”——一种救治生命的药物从研发到应用的生命周期。此间进行的探索、突破之路,何其艰辛。

  我们无意为一个企业书写奋斗史,只是选取一些有温度的切面,窥见中国医药产业的在国际壁垒之下的自强之路。我们相信,这样的故事,是值得记取的。

  来源:618海创会